自己免疫性甲状腺機能低下症患者におけるビタミンB12およびビタミンDレベルと抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体との相関関係
背景
本研究は、自己免疫性甲状腺機能低下症患者におけるビタミンD（vit-D）およびビタミンB12（vit-B12）レベルと抗甲状腺ペルオキシダーゼ（抗TPO）抗体との相関を調べるために企画されたものである。
方法
自己免疫性甲状腺機能低下症と診断された130名の患者をレトロスペクティブに研究対象とした。患者は、vit-B12値が200 pg/mL未満の群（n = 60）と200 pg/mL以上の群（n = 70）の2群に分けられた。この2つのグループを、年齢、性別、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、フリーT4（FT4）、vit-D、および抗TPOの観点から比較した。これらの群では、vit-B12と抗TPO値の相関も調査された。次に、患者をvit-D値によって4群に分けた。vit-Dレベルが正常な患者（25[OH]D > 30 ng/mL; n = 5）、vit-D不足の患者（20? 30 mg/mL; n = 9）、vit-D不足の患者（10? 20 ng/mL; n = 43）、重度のvit-D不足の患者（<10 ng/mL; n = 73）であった。これら4群は、年齢、性別、TSH、FT4、vit-B12、および抗TPO値の点で比較された。さらに、vit-Dと抗TPOのレベルの相関も調査した。
結果
ビタミンB12欠乏症とビタミンD欠乏症は自己免疫性甲状腺機能低下症と関連しており、これらの患者ではビタミンB12およびビタミンDレベルと抗TPO抗体との間に負の相関があることがわかった。
結論
自己免疫性甲状腺機能低下症の患者では、診断時および定期的なフォローアップ時にvit-Dおよびvit-B12の欠乏を調査する必要がある。
亜急性甲状腺炎として現れるCOVIDワクチン後の自己免疫・アジュバント反応性炎症症候群（ASIA症候群）。
SATはCOVID-19でよく見られる甲状腺関連症候群である[1]。しかし、SARS-CoV-2のワクチン接種後のSATはまれである。
ここでは，ChAdOx1 nCoV-19（アストラゼネカ）ワクチンの初回接種後，2週間にわたって発熱と頸部痛を呈した47歳女性の症例を報告する．
発熱は中等度から高度の持続性で，頸部痛を伴い，顎への放散がみられた．また、落ち着きのなさ、嚥下困難、この期間での3kgの体重減少を訴えた。発熱と頻脈（110/分）があった。頸部診察では圧痛を伴う甲状腺腫（WHOグレードII）が認められ、リンパ節腫脹は触知されなかった。甲状腺機能検査（TFT）で甲状腺中毒症（T3 2.2 ng/ml［N 0.8 2 ng/ml］、T4 12.9 g/dl［N 4-12 g/dl］ 、TSH 0.06 IU/ml［N 0.2-4.2 IU/ml］）であることがわかった。
甲状腺抗体（antiTPO 11.8 IU/ml [N < 34] and TRAb 1.28 IU/ml [N < 1.75] ）が正常であった。
頸部超音波検査では，低エコーの結節（右葉1.5×1.0cm，左葉0.8×0.5cm）を伴う甲状腺の腫大を認め，嚢胞性変化，石灰化，血管の増大はなかった．
彼女は過テクネチウム（99mTc TcO4 ）甲状腺スキャンを受けたが、甲状腺にトレーサーの取り込みは認められなかった（図 （図1A）.1A）。
右側疑わしい結節の細針吸引細胞診では、肉芽腫性炎症が認められた。
患者はSATと診断され、プロプラノロール40mgを毎日投与された。頸部不快感の解消に加え，落ち着きのなさが徐々に改善され，体重も増加した．8週間後の再評価では，症状は完全に消失し，TFTは正常であった（T3 1.09 ng/ml，T4 7.04 g/dl，TSH 1.50 IU/ml）．再スキャンでは、捕捉機能の改善を認めた（図 1B）。指標となる症例は、COVIDワクチン初回投与後のSARS-Co-V2のレシピエントにおけるアジュバントに対する自己免疫・炎症症候群（ASIA症候群）の古典的症例を描いたものである。
ASIA症候群は、2011年にSchoenfeldによって初めて報告された疾患です[2]。アジュバントは、ワクチンの免疫原性を高め、自然免疫反応と適応免疫反応の両方を増大させるために使用されます。しかし、傍観者的な現象として、ワクチンアジュバントは自己抗体の形成や炎症（局所的または全身的）を誘発し、自己免疫／炎症性症候群として現れることがあります。全身性の炎症性疾患は一般的ですが、自己免疫性甲状腺疾患は最も一般的な自己免疫性内分泌疾患であるにもかかわらず、ASIA症候群の一部であることはまれなことです。バセドウ病、橋本甲状腺炎、亜急性甲状腺炎（SAT）が、ワクチンの1回目または2回目の接種後に報告された例がいくつかあります [3, 4]。
ASIA症候群の一部としてのSATは、B型肝炎、HPV、インフルエンザのワクチン接種で以前に報告されています。COVIDワクチン投与後にSATを発症した例は非常に少なく、先行報告では、産後などSAT発症の一因となりうる他の因子が同時に存在することで混乱している例もある[5-7]（表1.1）。報告された症例は、1例を除きすべて女性である[6]。ASIAは、早ければワクチン接種後3-5日、遅くとも21日後まで報告されており、最も多いのは初回接種後である。しかし、ChAdOx1 nCoV-19ワクチンの初回接種者におけるSATのシンチグラムによる証拠は、これまで証明されたことがない。
表1
アジュバント反応性自己免疫・炎症症候群（ASIA 症候群）の一部として亜急性甲状腺炎を発症した症例の文献的検討。
初回投与 21 日間 甲状腺腫大、不均一なエコー、低エコー結節 初回スキャンでテクネチウムの取り込みがなく、8 週間後に正常な取り込み（1％） 特に治療なし/8 週間
この指標となる症例は、ワクチン接種者に高い疑いを持っていることを示唆している。COVIDワクチン接種後のASIA症候群の報告が少ないのは、症状のマスキング、自己限定性、認知度の低さによるものであろう。COVIDワクチン接種後のSATでは不均一なエコーが最も一般的なパターンであるが，本症例では生化学的およびシンチグラム的にSATと確認される結節を認めた．甲状腺スキャンがまだ改善していたのにTFTが正常化したという事実は、SATの自然史と一致する[8]。ワクチンの初回投与に伴う甲状腺中毒症、シンチグラフィによる甲状腺吸収の欠如、初回発症から8週間後の症状、TFTの正常化、甲状腺吸収の消失から、ASIA症候群によるSATと診断された。自己免疫カスケードの活性化、B-リンパ球のポリクローナル活性化、分子模倣などのメカニズムが考えられている。また、SARS-CoV-2のスパイク蛋白であるChAdOx1 nCoV-19がACE2に結合すること、甲状腺はACE2の発現量が多いことが知られていることから、ACE2受容体を介したメカニズムも有力である [9, 10]。
本症例は、診断時および回復期にシンチグラムで結節性甲状腺腫を証明したCOVID-19ワクチン関連SATの最初の症例である。
APECEDまたは胸腺腫患者における慢性粘膜皮膚カンジダ症は、Th17関連サイトカインに対する自己免疫と相関している
慢性粘膜皮膚カンジダ症（CMC）は、T細胞免疫不全を伴うことが多い。特に、炎症性IL-17Aを産生するTh17サブセットは、上皮表面での真菌に対する防御に関与しているとされる。自己免疫性多発性内分泌疾患カンジダ症外胚葉性ジストロフィー（APECED、自己免疫性多発性内分泌症候群1）では、CMCが最初の徴候であることが多いが、その背景にある免疫不全は長年の謎であった。
一方、その後の内分泌の特徴は、自己免疫制御因子（AIRE）の変異による胸腺自己寛容誘導の欠損から生じるもので、明らかに自己免疫性である。我々は、CMCのAPECED患者において、Candida albicans抗原とポリクローナル刺激の両方に対するIL-17FとIL-22応答の著しい減少を報告した。
一方、CMCを発症していないAPECED患者では、IL-17FおよびIL-22に対する反応は正常であり、自己抗体もほとんど認められなかった。
我々の多施設共同調査では、150人以上のAPECED患者、特にCMC患者において、IL-17A（41％）、IL-17F（75％）、および/またはIL-22（91％）に対する中和性自己抗体が検出された。我々は、これらのTh17産生サイトカインに対する自己抗体を、CMCを有するまれな胸腺腫患者において独自に見出した。
この自己抗体は、すべての症例でCMCに先行していた。IL-22とIL-17FはCMCに対する重要な防御因子であり、両患者群におけるCMCの根底にある免疫不全は自己免疫的な基盤を持っていると結論づけた。
慢性粘膜皮膚カンジダ症および自己免疫性多発性内分泌症候群I型患者におけるIL-17A，IL-17FおよびIL-22に対する自己抗体について
自己免疫性多発性内分泌症候群 I 型（APS-I）の患者の多くは，慢性粘膜皮膚カンジダ症（CMC）を発症する．
我々は，このCMCがインターロイキン（IL）-17サイトカインに対する自己免疫に起因しているのではないかと考えた．
その結果，全33例の血清中にIL-17A，IL-17F，IL-22に対する自己抗体（auto-Abs）が検出され，Multiplex particle-based flow cytometryにより検出された．
IL-17A、IL-17F、およびIL-22に対する自己抗体は、ウェスタンブロッティングによって示されるように、試験した5人の患者に特異的であった。
IL-17Aに対する自動抗体は、IL-17A活性のバイオアッセイで示されるように、試験した唯一の患者において中和的であった。
37人の健康な対照者と103人の他の自己免疫疾患の患者は、いずれもこのような自己抗体を持っていなかった。
APS-Iの患者の中には、以前に他の患者において明確に定義された臨床症候群を引き起こすことが示されたサイトカイン（IL-6、インターフェロン［IFN］-γ、または顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子）に対する自己抗体や他のサイトカイン（IL-1β、IL-10、IL-12、IL-18、IL-21、IL-23、IL-26、IFN-β、腫瘍壊死因子［α］またはトランスフォーミング成長因子β）に対する自己抗体を持っているものはなかった。
これらの知見は、IL-17A、IL-17F、IL-22に対する自己抗体がAPS-I患者におけるCMCを引き起こす可能性を示唆している。
ヒト型APECED：胸腺の病気
概要
自己免疫制御因子（AIRE）遺伝子の機能欠損変異は、自己免疫多糖症-燭台切-外皮ジストロフィーというまれな遺伝性自己免疫疾患の原因となる（自己免疫多糖症1型としても知られる）。患者は、副甲状腺機能低下症、アジソン病、性腺機能低下症、続発性無月経などの複数の内分泌不全に苦しみ、通常、標的組織に対する典型的な自己抗体を伴っている。また、慢性粘膜皮膚カンジダ症も顕著である。AIREの発現が最も高いのは、胸腺髄質上皮細胞（mTECs）である。マウスでの研究から、mTECにおける自己抗原の異所性転写を促進し、その結果、ネガティブセレクションに重要であることが示唆されている。しかし、ネガティブセレクション（淘汰）の失敗だけでは、ヒトの患者における重要な所見を説明するには不十分であり、代替あるいは追加の病因を探索することが必要である。ヒトのAIRE欠損表現型の顕著な特徴は、すべての患者がI型インターフェロンに対する高力価の中和自己抗体を獲得することであり、この抗体がインターフェロン制御遺伝子の発現をダウンレギュレートすることが示されている。これらの自己抗体は、しばしば臨床症状や他の自己抗体に先行し、病態の反映であることが示唆される。他のサイトカイン、特にTh17細胞によって産生されるサイトカインも標的となる。これらの自己抗体は、抗カンジダ防御の欠陥に関連している。制御性T細胞の欠陥もいくつかの研究で報告されており、すでに最近の胸腺移民集団に影響を与えているようである。これらの知見を総合すると、ヒトの患者におけるT細胞の発生と制御の障害は広範囲に及び、その起源は胸腺環境の異常にあると思われる。また、末梢リンパ組織におけるAIREの機能欠損も、本疾患の病因に寄与している可能性がある。
キーワード APECED、AIRE、T細胞、自己免疫、胸腺
はじめに
単発性疾患は、稀ではあるが、変異によって影響を受ける分子の意義や機能に関する情報をヒトのシステムで得ることができるユニークな可能性を提供するものである。自己免疫性多発性内分泌症候群1型（APS-1）としても知られる自己免疫性多発性内分泌症候群-燭台切-外皮ジストロフィー（APECED）は、そのような自然ノックアウト表現型の一つで、T細胞の選択と器官特異的自己免疫の発症機構について重要な情報を提供してきた（1, 2）。これは劣性遺伝するヒトの自己免疫疾患で、自己免疫制御因子（AIRE）遺伝子の機能喪失型変異によって引き起こされる（3, 4）。特定の集団に濃縮されており、特にフィンランド人（有病率1：25 000）、サルデーニャ人（1：14 000）、イラン系ユダヤ人（1：9 000）に多く見られる(5)。慢性カンジダ症、副甲状腺機能低下症、アジソン病が三徴とされ、その他の内分泌・非内分泌疾患もごく少数に見られる。
1997年に遺伝子の異常が発見されて以来、この稀な多発性内分泌症候群の病態は大きな関心を集めてきた。特に、Aire欠損マウスを用いた研究により、AIREが胸腺におけるT細胞の発生と負の選択に重要な役割を果たすことが示され、胸腺の発生に関する一般的な経路が明らかにされた(2)。しかし、マウスの表現型はヒトの疾患とはいくつかの点で異なっており、特に、上記の定義する3要素すべてを欠いていることが重要である(6)。AIREがヒトの免疫系でどのように働くかを理解するためには、ヒトの疾患メカニズムをマウスの表現型の延長としてだけでなく、独自の観点から研究する必要があることは明らかである。このようなアプローチは、例えば、カンジダ感染症に対する感受性を高める原因として抗サイトカイン抗体の役割を明らかにすることで、既に成功を収めている(7)。ここでは、ヒトAPECEDの主な特徴について、臨床的、免疫学的な観点から検討する。いくつかの重要な疑問が残されているが、ヒトの立場から見た発症機序の説明も試みる。
