Autoimmunology Research

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ヒト型APECED:胸腺の病気

概要
自己免疫制御因子(AIRE)遺伝子の機能欠損変異は、自己免疫多糖症-燭台切-外皮ジストロフィーというまれな遺伝性自己免疫疾患の原因となる(自己免疫多糖症1型としても知られる)。患者は、副甲状腺機能低下症、アジソン病、性腺機能低下症、続発性無月経などの複数の内分泌不全に苦しみ、通常、標的組織に対する典型的な自己抗体を伴っている。また、慢性粘膜皮膚カンジダ症も顕著である。AIREの発現が最も高いのは、胸腺髄質上皮細胞(mTECs)である。マウスでの研究から、mTECにおける自己抗原の異所性転写を促進し、その結果、ネガティブセレクションに重要であることが示唆されている。しかし、ネガティブセレクション(淘汰)の失敗だけでは、ヒトの患者における重要な所見を説明するには不十分であり、代替あるいは追加の病因を探索することが必要である。ヒトのAIRE欠損表現型の顕著な特徴は、すべての患者がI型インターフェロンに対する高力価の中和自己抗体を獲得することであり、この抗体がインターフェロン制御遺伝子の発現をダウンレギュレートすることが示されている。これらの自己抗体は、しばしば臨床症状や他の自己抗体に先行し、病態の反映であることが示唆される。他のサイトカイン、特にTh17細胞によって産生されるサイトカインも標的となる。これらの自己抗体は、抗カンジダ防御の欠陥に関連している。制御性T細胞の欠陥もいくつかの研究で報告されており、すでに最近の胸腺移民集団に影響を与えているようである。これらの知見を総合すると、ヒトの患者におけるT細胞の発生と制御の障害は広範囲に及び、その起源は胸腺環境の異常にあると思われる。また、末梢リンパ組織におけるAIREの機能欠損も、本疾患の病因に寄与している可能性がある。

キーワード APECED、AIRE、T細胞、自己免疫、胸腺

 

はじめに
単発性疾患は、稀ではあるが、変異によって影響を受ける分子の意義や機能に関する情報をヒトのシステムで得ることができるユニークな可能性を提供するものである。自己免疫性多発性内分泌症候群1型(APS-1)としても知られる自己免疫性多発性内分泌症候群-燭台切-外皮ジストロフィー(APECED)は、そのような自然ノックアウト表現型の一つで、T細胞の選択と器官特異的自己免疫の発症機構について重要な情報を提供してきた(1, 2)。これは劣性遺伝するヒトの自己免疫疾患で、自己免疫制御因子(AIRE)遺伝子の機能喪失型変異によって引き起こされる(3, 4)。特定の集団に濃縮されており、特にフィンランド人(有病率1:25 000)、サルデーニャ人(1:14 000)、イラン系ユダヤ人(1:9 000)に多く見られる(5)。慢性カンジダ症、副甲状腺機能低下症、アジソン病が三徴とされ、その他の内分泌・非内分泌疾患もごく少数に見られる。

1997年に遺伝子の異常が発見されて以来、この稀な多発性内分泌症候群の病態は大きな関心を集めてきた。特に、Aire欠損マウスを用いた研究により、AIREが胸腺におけるT細胞の発生と負の選択に重要な役割を果たすことが示され、胸腺の発生に関する一般的な経路が明らかにされた(2)。しかし、マウスの表現型はヒトの疾患とはいくつかの点で異なっており、特に、上記の定義する3要素すべてを欠いていることが重要である(6)。AIREがヒトの免疫系でどのように働くかを理解するためには、ヒトの疾患メカニズムをマウスの表現型の延長としてだけでなく、独自の観点から研究する必要があることは明らかである。このようなアプローチは、例えば、カンジダ感染症に対する感受性を高める原因として抗サイトカイン抗体の役割を明らかにすることで、既に成功を収めている(7)。ここでは、ヒトAPECEDの主な特徴について、臨床的、免疫学的な観点から検討する。いくつかの重要な疑問が残されているが、ヒトの立場から見た発症機序の説明も試みる。



pubmed.ncbi.nlm.nih.gov